Maladie de Parkinson
et ses problèmes thérapeutiques non résolus
un débat sur
Dr William C. Koller , Department
of Neurology, Mt. Sinai School of Medicine, New York, NY,USA
Dr C.Warren Olanow, Barrow
Neurological Institute,
Dr José A. Obeso, Movement Disorders
and Basal Ganglia Unit, Department of Neurology and Neurosurgery, Neuroscience
Program, Clinica Universitaria and Medical School, Universidad de Navarra,
31008 Pamplona, Spain
Dr Robert A. Hauser, Director,
Parkinson's Disease And
Dr. Peter LeWitt, Professor of Neurology at Wayne State University
School of Medicine, director of a National Parkinson Foundation Center of
Excellence in Southfield, Michigan, USA
Dr Fabrizio Stocchi - Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università "
Dr Peter Jenner, King's College
( * “Buts thérapeutiques non atteints dans
En voici le contenu et sa
traduction :
Dr. Olanow: I think it is important to appreciate that PD is not just a
disorder of motor function. There are many non-motor features that can be
important sources of disability for PD patients and are important to recognize
and treat. These include depression, dementia, anxiety, mood disturbances,
problems with sleep, sensory dysfunction, and a host of autonomic disturbances
such as sexual dysfunction, bowel and bladder problems, constipation, and
orthostatic hypotension. They are important because they may vary in severity
in “on” and “off” stages, and may not respond at all to dopaminergic treatment.
Many consider these to reflect more widespread degeneration than just the
nigrostriatal system and when a neuroprotective therapy is designed it is important
to appreciate that pathology in PD can be widespread and can affect neurons
using multiple neurotransmitter systems.
Dr.
Olanow : Je crois qu’il est important de comprendre que a MP n’est pas
juste un trouble de la fonction motrice et que les paramètres non moteurs
peuvent être d’importantes sources de handicap chez les PcP et sont de ce fait
fondamentaux à reconnaitree et à traiter : dépression, troubles cognitifs,
anxiété, troubles de l’humeur, perturbations du sommeil, troubles sensoriels et
toute une cohorte de troubles du système autonome, sexuels, intestinaux et
vésicaux, contipation et hypotension orthostatique.
Ils sont importants parce qu'ils
peuvent changer dans leur sévérité en fonction des "on" et des
"off", et peuvent ne pas répondre du tout au traitement
dopaminergique. Beaucoup considèrent qu’ils reflètent une dégénérescence
étendue bien au-delà du seul système nigrostriatal.
Quand une thérapie
neuroprotective est conçue il est important de prendre en compte que les
anomalies peuvent être étendues et peuvent affecter des neurones de divers
systèmes neurotransmetteurs.
Dr. Koller: It is interesting to consider
whether non-motor or non-dopaminergic PD features could result from dopamine
denervation and if they could be prevented if you provided levodopa in a more
continuous and physiologic manner.
Dr. Koller : Il est impératif de savoir si les troubles
non-moteurs ou les anomalies non-dopaminergiques résultent ou non de la
dénervation dopaminergique et q’ils seraient prévenus en administrant de
Dr. Olanow: You raise a good point. It is
certainly possible that some of the features we consider non-dopaminergic may
result initially from dopamine depletion. The SNc provides dopaminergic innervation
throughout the basal ganglia and not just the striatum. There is also
widespread dopamine innervation of the cerebral cortex, and it is intriguing to
consider that a loss of dopamine may play a role in the evolution of dementia.
Dopamine depletion also leads to overactivity of the subthalamic nucleus, which
uses glutamate as a transmitter and could cause excitotoxic damage to target
neurons. In the final analysis, however, I think you need to consider
that, in sporadic PD, degeneration is more widespread than just the SNc, and
this likely contributes to these other features. For example, patients with a
Parkin mutation experience a relatively selective and severe SNc dopaminergic
neuron loss with a young age of onset, but their subsequent course is relatively
benign and they do not go on to develop non-motor features. If the problems
were entirely a result of dopamine depletion, they would be expected to have a
higher frequency of non-motor problems. That they do not suggests that it is
the more widespread degeneration that occurs in sporadic PD that is the likely
cause.
. Dr. Olanow : Vous soulevez un
point fondamental. Il est vraisemblable que certains des problèmes que nous
considérons comme non-dopaminergiques puissent résulter au départ de la déplétion
en dopamine. Le SNC fournit l'innervation dopaminergique dans tous les
ganglions de la base et pas simplement au striatum. Il y a également une
innervation dopaminergique largement étendue du cortex cérébral, et il est
intrigant de considérer qu'une perte de dopamine peut jouer un rôle dans
l'évolution de la démence. La déplétion de dopamine mène également à
l’hyperactivité du noyau subthalamique, qui emploie le glutamate comme
médiateur et pourrait endommager des neurones cibles.
En final, cependant, je vous
pense nécessaire de considérer que, dans
Qu'ils n’en aient pas pas suggère que ce soit la dégénérescence plus
étendue dans
Dr. Obeso: I agree that it is important to consider
non-nigral degeneration if we are to deal with the real unmet needs for PD,
i.e., stopping disease progression. We see neuron degeneration and Lewy bodies
in many brain areas, not just those with dopaminergic neurons. It is also
interesting to consider whether PD starts in the nigra and spreads from there
or if it is a multisystem process. I think it is possible that other areas
degenerate first but represent clinically silent areas or are associated with
clinical features that are not readily detected or not looked for.
Dr. Obeso : Je confirme qu'il me parait important de
considérer la dégénérescence non-nigrale (hors locus niger) si nous vouons
arrêter la progression de la maladie. Nous observons la dégénérescence
neuronale et la présence de corps de Lewy dans beaucoup de secteurs de cerveau,
pas simplement au niveau des neurones dopaminergiques. Il est également très
important de définir si l’on pense que
Dr. Koller: But dementia is a later symptom in
the disease. Does that not suggest that it is sequential?
Dr. Koller : Mais la démence est
un symptôme tardif dans la maladie. Est-ce que cela ne suggère pas une
évolution séquentielle ?
Dr. Olanow: It is only a later feature because
we choose to define it as such. If someone presents with dementia and develops
Parkinsonism, we call it something else.
Dr. Olanow : C'est seulement un
trouble secondaire parce que nous choisissons de le définir en tant que tel. Si
quelqu'un se présente avec une démence et développe un parkinsonisme, nous
l'appelons tout autrement !
Dr. Hauser: It is also a matter of how you
define dementia. We typically define dementia as cognitive impairment that
impairs functional activities. If we look for more subtle changes, they are
found in a higher percentage of patients and also much earlier. Further
dementia correlates with the presence of cortical Lewy bodies. This suggests
that dementia is part of the disease process. It may therefore be that it will
be harder to develop good symptomatic treatments than to slow the disease
process and prevent onset and progression.
Dr. Hauser : C'est également lié
à la façon dont vous définissez la démence. Nous définissons typiquement la
démence en tant qu'affaiblissement cognitif qui altère des activités
fonctionnelles. _ Si nous recherchions des changements plus fins
, nous les trouverions dans un fort pourcentage de patients et aussi
beaucoup plus tôt. Le risque de démence ultérieure est corrèlée à la présence
des corps de Lewy au niveau cortical.Ceci suggère que la démence fait partie du
processus dégénératif de la maladie.
Il se peut donc qu'il soit plus
difficile de développer de bons traitements symptomatiques que de ralentir le
processus de la maladie et d’empêcher son début et sa progression.
Dr. Olanow: Just to clarify, virtually all PD
patients have cortical Lewy bodies. Some suggest that the more Lewy bodies you
have, the more likely that you may have dementia, in the same way that the more
nigral degeneration you have, the more likely you are to have motor
disturbances. Frontal executive dysfunction may be an early feature of what
will be dementia, just as a bit of rigidity may predict the development of
postural instability. What we need to determine is if the degenerative changes
in cortical neurons are taking place at a different time and at a different
rate than what is occurring in the nigra. There is no doubt that degeneration
in PD is widespread. You get degeneration of cholinergic neurons with Lewy
bodies in the nucleus basalis, norepinephrine neurons with Lewy bodies in the
locus ceruleus in addition to dopamine neurons in the SNc. Therefore,
non-dopaminergic features may be controlled with dopamine therapies. But it is
clear that PD is more than just dopamine degeneration and that to meet the
unmet need we will have to find a way to stop the degenerative process.
Dr. Olanow : Juste pour
clarifier :
pratiquement tous les PcP ont des corps de Lewy au niveau
cortical. Certains suggèrent que plus que vous avez de corps de Lewy, plus vous
risquez d’avoir une démence ; de la même manière plus la dégénérescence
nigrale est importante, plus vous risquez de présenter des troubles moteurs.
Le dysfonctionnement exécutif
frontal peut être un premier signe de ce qui aboutira à une démence, juste
comme un peu de rigidité peut prédire le développement de l'instabilité
posturale. Ce que nous devons déterminer est de savoir si les changements
dégénératifs des neurones corticaux surviennent à un moment différent et à un
taux différent que ce qui se produit dans le locus niger. Il n'y a aucun doute
que la dégénérescence dans
dégénérescence des neurones cholinergiques avec des corps de Lewy dans
les noyaux de la base, des neurones noradrénergiques avec des corps de Lewy
dans le coeruleus en plus des neurones dopaminergiques de la substance noire.
Par conséquent, certains des troubles non-dopaminergiques peuvent être
controlés par les thérapeutiques dopaminergiques. Mais il est clair que
Dr. Jenner: I agree with you. We have become
fixated on the nigrostriatal pathway and dopamine and have not adequately
considered involvement of other neuron systems. It is clear that the more you
look at the PD brain, the more pathology you see in a variety of areas with
Lewy bodies, and we do not know how to relate the wider spread pathology to
individual patients and the symptoms they exhibit. It is my sense that dementia
is not common in young-onset patients. Young-onset patients seem to have more
severe nigral degeneration when they present because they are more plastic and
can compensate better. This may be the reason that they are at greater risk for
motor complications. If dopamine depletion was the cause, they should have a
greater frequency of dementia. Is that correct?
Dr. Jenner : Je suis d'accord
avec vous. Nous nous sommes obnubilés
sur la voie nigrostriatale et sa dopamine et n’avons pas considéré de façon
correcte l’importance des autres systèmes neuronaux.
Il est clair que plus vous
regardiez le cerveau d’un PcP, plus vous voyez que les anomalies touchent une
variété de secteurs différents, avec des corps de Lewy, et que nous ne savons
pas relier la pathologie plus large de diffusion de différents patients aux
symptômes qu’ils présentent. A mon avis, la démence n'est pas classique chez
les patients atteints de façon précoce. Ceux-ci semblent présenter une plus
importante dégénérescence nigrale lorsqu’apparaissent les troubles
cliniques ; auparavant, grâce à leur meilleure plasticité neuronale ils
peuvent mieux compenser. C’est peut être la raison pour laquelle ils sont à
plus grand risque de complications motrices. Si l'épuisement de dopamine en
était la cause, ils devraient au contraire avoir une plus grande fréquence de
leur démence. Cette théorie vous semble-t-elle correcte ?
Dr. Olanow: I think that is correct. People
over the age of 70 are much more likely to have dementia and young-onset people
are much less likely to. That could be because the older cortex is more
vulnerable to degeneration. I think it is noteworthy that patients with Parkin
mutations have damage that appears to be confined to the nigra and locus
ceruleus, with very little damage elsewhere. They get severe depletion and then
run a stable course. This suggests that dopamine depletion does not contribute
to or cause the dementia.
Dr. Olanow : Je pense que c’est
correct. Les personnes au-dessus de 70 ans ont beaucoup de risque de présenter
une démence et les personnes atteintes précocément beaucoup moins. Ce pourrait être parce que le
cortex plus ancien est plus vulnérable à la dégénérescence.
Je pense qu'il est important de
bien noter le fait que les patients
présentant des mutations de Parkin ont des troubles qui semblent être confinés
au locus niger et au locus coeruleus de lieu, avec très peu de dommages
ailleurs. Ils ont une sévère déplétion dopaminergique grave et puis présentent
une évolution assez stable. Ceci suggère effectivement que l'épuisement en
dopamine ne contribue pas ou ne cause pas la démence.
Dr. Obeso: We should not forget that there are
several types of PD. At one extreme you have the Parkin mutation, in which
damage is confined to the nigra and the course is predominantly motor. At the
other extreme are patients who present with dementia and develop PD late. One
feature that is becoming clear is that the longer the evolution, the more
patients develop both motor and dementia features.
Dr. Obeso: Nous ne devrions certainement pas oublier qu'il y a
plusieurs types de MP. D’un côté, vous avez la mutation de Parkin, dans
laquelle les anomalies sont très localisées à la substance noire, et
l’évolution clinique est principalement
motrice. De l’autre, des patients qui se présentent avec une démence et
développent le MP tardivement. Une
donnée qui devient clair est que plus l'évolution est longue et tardive, plus
les patients développent des troubles moteurs et de la démence.
Dr. Koller: One could make similar comments
with respect to autonomic function. Here, too, there appear to be cases in
which autonomic dysfunction is an important and even early feature of the
illness. We have now seen patients who present with pure autonomic failure and
then go on to develop classic features of PD. It appears that there is a
continuum between these findings and that what you see may depend on what you
look for and how you classify the patient. Sleep abnormalities are also common
in PD and may reflect brainstem changes. We are in the infancy of understanding
these conditions and have to learn more about their pathophysiology
in order to design appropriate treatments.
Dr. Koller : On peut faire des
commentaires semblables en ce qui concerne la fonction autonome. Ici, aussi, il
semble y avoir des cas dans lesquels le dysfonctionnement autonome est très
important et éventuellement même un trouble précoce de la maladie.
Nous connaissons tous des
patients qui se présentent avec des troubles purs du système autonome et qui
développent ensuite les symptomes classiques de
Les anomalies de sommeil sont
également communes dans
Dr. Hauser: One of the unmet needs that has
become of great interest to me is the complaint of fatigue. In preliminary
studies we saw a high correlation with sleep disorders and particularly with
sleep apnea.
Dr. Hauser : Un des problèmes non
résolus et de grand intérêt à mon sens est la fatigue. Dans des études
préliminaires nous avons trouvé une grande corrélation avec les troubles du
sommeil et en particulier avec l'apnée de sommeil.
Dr. Olanow: Do you think that the fatigue is
related to depression?
Dr. Olanow : Pensez-vous que la
fatigue est liée à la dépression ?
Dr. Hauser: It can be related to depression,
but only a small number of our patients had changes on a depression scale. I
think that depression can cause fatigue, but we need to think more about sleep
disorders.
Dr. Hauser : Elle pourrait être liée à la dépression, mais seulement un nombre restreint de nos patients ont eu des changements sur leur score de dépression. Je pense que la dépression peut causer la fatigue, mais que nous devons penser surtout aux troubles de sommeil.
Dr. Koller: There is one study of fatigue in
which half the patients were clinically depressed and in the other half there
was no clear explanation.
Dr. Koller : Il y a une étude sur
la fatigue dans laquelle la moitié des patients était cliniquement dépressive
mais, dans l'autre moitié, il n'y avait aucune explication claire à la fatigue.
Dr. LeWitt: Fatigue may also occur as a result
of motor dysfunction. We found that the sense of fatigue in PD patients
disappeared at the same time as the levodopa-induced improvement in motor
function occurred. This implies that there may be a central motor element in
fatigue.
Dr. LeWitt : La fatigue peut
également résulter du dysfonctionnement moteur. Nous avons constaté que la
sensation de fatigue chez les PcP disparaissait e même temps que l’amélioration
motrice levodopa-induite se manifestait.
Ceci implique qu'il peut y a un élément central moteur
dans la fatigue
Dr. Stocchi: I think it is important to
differentiate fatigue that responds to levodopa from that which does not. Some
patients do not show clear motor deficit but report exhaustion and fatigue. I
think it is also worth commenting that bladder dysfunction, constipation, and
speech dysfunction can sometimes be helped by levodopa.
Dr. Stocchi : Je pense qu'il est
important de différencier la fatigue levodopa- sensible de celle qui ne l’est pas . Quelques patients n’ont pas de déficit moteur évident
mais se plaignent d’épuisement et de fatigue. Je pense qu’il est également
intéressant de dire que le dysfonctionnement vésical, la constipation, et les
troubles de la parole peuvent parfois
être améliorés par la levodopa.
Dr. Olanow: Dr. Koller also commented on the
scales that are used to assess treatments for PD. We typically rely on UPDRS
scales, which primarily look at motor features. We have recently completed
studies in mild patients in which improvement was captured on a variety of
quality of life scales but not on the UPDRS. There are also several studies
comparing dopamine agonists to levodopa that have shown improved UPDRS scores
in levodopa-treated patients even though the agonist-treated patients could add
levodopa if they wanted and were comparable in quality of life assessments. The
question there is whether the UPDRS is failing to capture some aspect of
benefit, especially related to non-motor functions.
Dr. Olanow : le Dr. Koller a
également présenté ses observations sur les échelles de score employées pour
évaluer les traitements dans
Nous utilisons classiquement et
comptons sur la fiabilité de l’UPDRS, qui ne s’intéresse principalement qu’aux
perturbations motrices.
Nous avons récemment achevé des
études chez des patients peu atteints dans lesquels nous avons pu mesurer
l'amélioration a pu être établie sur une variété de qualité de scores de
qualité de vie mais pas sur l'UPDRS.
Plusieurs études comparant les
agonistes de dopamine à la levodopa ont également montré des UPDRS améliorés
chez des patients sous levodopa même si
les patients sous agonistes pouvaient ajouter de la levodopa à la
demande et étaient comparables dans l’ évaluations de
leur qualité de vie.
La question est de savoir si
l’utilisation de l’échelle UPDRS n’est pas insuffisante pour dépister certains
bénéfices, spécialement lorsqu’ils ne sont pas moteurs.
Dr. Jenner: I think these non-motor features
are important sources of disability to PD patients. At support group meetings,
patients frequently complain about drooling, sweating, bladder, constipation,
sleep disturbances, and daytime somnolence. I don’t often get asked about
rigidity, bradykinesia, or dyskinesia, or “getting me going again.” It is
interesting that their perception of what is important is totally different
from ours.
Dr. Jenner : Je pense que ces
troubles non-moteurs sont des sources importantes d'incapacité pour les PcP.
Lors des réunions de groupe de soutien, les patients se plaignent fréquemment
de radoter, de suer, de troubles vésicaux, de constipation, de perturbations de
sommeil, et de somnolence de journée. Je
n'obtiens pas souvent de question à propos de la rigidité, de la
bradykinesie, ou des dyskinesies.
Il est intéressant que leur
perception de ce qui est important soit totalement différente de la nôtre.
Dr. Koller: We really do not have one
excellent, composite scale that captures all the disability in Parkinson’s
disease, mainly because we have concentrated too much on the motor aspect.
UPDRS is the most widely used scale but, as has been pointed out, it does not
always correlate with other scales and does not capture all the disability in
PD, particularly for the non-motor aspects of the disease.
Dr. Koller : Nous n'avons
vraiment aucune échelle d’évaluation excellente, un score qui capture toute les
incapacités liées à
L’UPDRS est l’échelle
d’évaluation la plus largement répandue mais, comme il a été précisé, elle
n’est pas toujours corrélée avec les autres échelles et ne reflète pas tous les
troubles de
Dr. Olanow: Even with respect to quality of
life scales, we tend to use those that are disease-specific. In disorders such
as ALS, scales are used that measure what is most important to the patient—such
as religion, family, friendships—and then we ask how treatment affects that.
Dr. Olanow : Même en ce qui
concerne les échelles de qualité de vie, nous tendons à employer celles qui
sont spécifiques de
Dr. LeWitt: What do you make of patients in the
recent agonist trials that had normal PET or SPECT scans.
Do you think they have PD?
Dr. LeWitt : Que faites-vous des
patients des récents essais sur les agonistes et qui avaient des PET ou des
SPECT scans normaux ?
Les considérez-vous atteints de
MP ?
Dr. Olanow: There is very little data to suggest that anyone with clear-cut PD has a normal imaging study. I suspect it is more likely that these cases were misdiagnosed. Indeed, repeat scans at later time intervals remained normal.
Dr. Olanow : Il y a très peu de
données qui laissent supposer qu’un patient avec une MP évidente ait une
imagerie cérébrale normale.
Je suspecte dans ces cas-là une erreur diagnostique. D’autant que
des scans répétés régulièrement après sont restés normaux
Anne FROBERT, 11/01/2005